施福东

毕业院校

卡罗林斯卡学院、北京协和医院、哈尔滨医科大学

学历

博士研究生、教学职称、教授

临床职称

主任医师

科室

神经内科

擅长疾病

多发性硬化症、视神经脊髓炎、自身免疫性脑炎，重症肌无力、等神经免疫性疾病

主要成就

• 发现了脑内免疫反应的特异性和数个基于神经免疫的药物标点；
• 发明数十种神经免疫疾病的实验室诊断技术并组织大规模临床实验验证和产生了I级推荐证据；
• 寻找出适合中国国情的神经免疫疾病的治疗方案；
• 对脑卒中的免疫机制和免疫干预进行了开创性的探索。

人物经历

研究方向

• 神经疾病免疫机制；
• 神经免疫疾病诊断技术和体液标记物发现和验证；
• 神经疾病新药靶点发现及转化；
• 神经疾病免疫疗法探索。

科研成果

部分发明专利

代表性论文

原创性论文共245篇

Original articles：
1. Li X, Jiang S, Yuan M, Zhang Y, Zhu H, Xiu Y, Cong H, Yin L, Yu ZW, Zhang J, Jin WN, Shi FD. Astrocytic extracellular vesicles carrying apolipoprotein E that alleviates NMOSD. Science Translational Medicine, 2023, In press.
2. Li Z, Zhang C, Chang T, Zhang X, Yang H, Gao F, Feng J, Liu H, Chen S, Wang L, Yang C, Li H, Pan Y, Palace J, Shi FD. A multicentre, prospective, double-blind study comparing the accuracy of autoantibody diagnostic assays in myasthenia gravis: the SCREAM study. Lancet RHWC. 2023, 38:1-9.
3. Shi K, Li H, Chang T, He W, Kong Y, Qi C, Li R, Huang H, Zhu Z, Zheng P, Ruan Z, Zhou J, Shi FD, Liu Q. Bone marrow hematopoiesis drives multiple sclerosis progression. Cell. 2022;185: 1-14;
4. Li Z, Li Y, Han J, Zhu Z, Li M, Liu Q, Wang Y, Shi FD. Formyl peptide receptor 1 signaling potentiates inflammatory brain injury. Sci Transl Med. 2021;13(605):eabe9890.
5. Jin WN, Shi K, He W, Sun JH, Van Kaer L, Shi FD, Liu Q. Neuroblast senescence in the aged brain augments natural killer cell cytotoxicity leading to impaired neurogenesis and cognition. Nat Neurosci. 2021;24(1):61-73.
6. Shi K, Liu Q, Jia D, Yang, X, Shi S, Zou M, Ma H, Sheth KN, Ducruet AF, Wang X, Shi FD. Tissue plasminogen activator mobilizes neutrophils and T cells that exacerbate hemorrhagic transformation after thrombolysis. Circulation Research. 2021;128(1):62-75.
7. Zheng P, Tian DC, Xiu YW, Wang YJ, Shi FD. Incidence of Guillain-Barré syndrome (GBS) in China: A national population-based study. Lancet RHWP. 2021;18:100302
8. Zhang C, Zhang M, Qiu W, Zhang X, Ma H, Zhu Z, Yang CS, Jia D, Zhang TX, Yuan M, Feng Y, Yang L, Lu W, Yu C, Bennett J, Shi FD. Tocilizumab versus azathioprine in neuromyelitis optica spectrum disorder (TANGO). Lancet Neurol. 2020;19: 391-401;
9. Tian DC, Zhang C, Yuan M, Yang X, Gu H, Li Z, Wang Y, Shi FD. Incidence of multiple sclerosis in China: A nationwide hospital-based study. Lancet RHWP. 2020;1:100010.
10. Tian DC, Li Z, Yuan M, Zhang C, Gu H, Wang Y, Shi FD. Incidence of neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) in China: A national population-based study. Lancet RHWP. 2020;2:100021.
11. Chen J, Tian DC, Zhang C, Li Z, Zhai Y, Xiu Y, Gu H, Li H, Wang Y, Shi FD. Incidence and mortality of myasthenia gravis in China: a nationwide population-based study. Lancet RHWP. 2020;5:100063.
12. Tian DC, Shi K, Zhu Z, Yao J, Yang X, Su L, Zhang S, Zhang M, Gonzales RJ, Liu Q, Huang D, Waters MF, Sheth KN, Ducruet AF, Fu Y, Lou M, Shi FD. Fingolimod enhances the efficacy of delayed alteplase administration in acute ischemic stroke by promoting anterograde reperfusion and retrograde collateral flow. Ann Neurol. 2018;84:717-728.
13. Zhang C, Tian D, Yang CS, Han B, Wang J, Yang L, Shi FD. Safety and efficacy of bortezomib for highly relapsing NMOSD patients. JAMA Neurol. 2017;74:1010-1012.
14. Liu Q, Jin WN, Liu Y, Shi K, Sun H, Zhang F, Zhang C, Gonzales R, Sheth KN, La Cava A, Shi FD. Brain ischemia suppresses immunity in the periphery and brain via different neurogenic innervations. Immunity. 2017;46:474-487.
15. Li M, Li Z, Yao Y, Jin WN, Wood K, Liu Q, Shi FD, Hao J. Astrocyte-derived interleukin-15 exacerbates ischemic brain injury via propagation of cellular immunity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114: E396-E405.
16. Jiang W, Li D, Han R, Zhang C, Jin WN, Wood K, Liu Q, Shi FD, Hao J. Acetylcholine-producing NK cells attenuate CNS inflammation via modulation of infiltrating monocytes/macrophages. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114:E6202-E6211.
17. Liu Q, Sanai N, Jin WN, La Cava A, Van Kaer L, Shi FD. Neural stem cells sustain natural killer cells that dictate recovery from brain inflammation. Nat Neurosci. 2016; 19:243-52.
18. Zhu Z, Fu Y, Tian D, Sun N, Han W, Chang G, Dong Y, Xu X, Liu Q, Huang D, Shi FD. Combination of an immune modulator fingolimod with alteplase in acute ischemic stroke. Circulation. 2015;132:1104-12.
19. Fu Y, Hao J, Zhang N, Ren L, Sun N, Li YJ, Yan Y, Yu C, Shi FD. Fingolimod for treatment of intracerebral hemorrhage: a two-arm proof-of-concept study. JAMA Neurol. 2014;71:1092-101.
20. Fu Y, Zhang N, Ren L, Yan Y, Sun N, Li YJ, Han W, Xue R, Hao J, Yan Y, Yu C, Shi FD. The impact of an immune modulator fingolimod on ischemic stroke. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:18315-20.
21. Gan Y, Liu Q, Wu W, Yin J, Tang Z, Turner G, Chen J, Wang Y, Lanrent J, Yokayama W, Shi FD. Ischemic neurons recruit NK cells that accelerate brain infarction. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:2704-9.
22. Hao J, Liu R, Piao W, Zhou Q, Vollmer TL, Xiang R, La Cava A, Campagnolo D, Van Kaer L, and Shi FD. CNS-resident NK cells suppress Th17 responses and CNS autoimmune pathology. J Exp Med. 2010; 207: 1907-1921.
23. Shi FD, Flodstrom M, Balasa B, Kim SH, Van Gunst K, Strominger JL, Wilson SB, and Sarvetnick N. Germ line deletion of the CD1 locus exacerbates diabetes in the NOD mouse. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;58: 6777- 6782.
24. Shi FD, Wang H, Li H, Hong S, Tanihuchi M, Link H, Van Kaer L, and Ljunggren HG. Natural killer cells determine the outcome of B cell-mediated autoimmunity. Nat Immunol. 2000;1:245-251.

Review Articles：
1. Shi KB, Tian DC, Li ZG, Ducruet AF, Lawton MT and Shi FD. Global brain inflammation in stroke. Lancet Neurol. 2019;18:1058-66.
2. Fu Y, Liu Q, Anrather J, Shi FD. Immune interventions in stroke. Nat Rev Neurol. 2015;11:524-35.
3. Shi FD, Ljunggren HG, La Cava A, Van Kaer, L. Organ-specific features of NK cells. Nat Rev Immunol. 2011;11;658-671.
5. La Cava A, Van Kaer L, and Shi FD. CD4+CD25+ regulatory T cells and NKT cells: regulators regulating regulators. Trends Immunol. 2006;27: 322-327.
6. Shi FD and Van Kaer L. Reciprocal regulation between NK cells and autoreactive T cells. Nat Rev Immunol. 2006;6:751-760.
7. Shi FD, Ljunggren .G, and Sarvetnick N. Innate immunity and autoimmunity: from self-protection to self-aggression. Trends Immunol. 2001;22:97-101.

成果评价

1. 施福东团队与致力于神经疾病实验室诊断的天海新域合作，于2023年在Lancet RHWP发表一项全国多中心、前瞻性和双盲研究成果（SCREAM研究），来自全国9家神经免疫中心的2000余例患者入组，研究结果证实了自研的基于细胞的抗体检测新技术在诊断可靠性方面优于放射免疫等诊断技术，产生了全球首个重症肌无力I级方法学推荐证据，填补该领域空白，同时对其它神经免疫病抗体检测及临床诊断也有重要参考价值。 [1]  

2.刘强，施福东协同京津神经免疫课题组在 《Cell》发表了题为“Bone marrow hematopoiesis drives multiple sclerosis progression”的论著。揭示多发性硬化患者髓系异常增生的机制和驱动疾病进展的作用。该研究为“通过再平衡骨髓造血系统，回归免疫系统稳态，减轻神经系统炎症损伤”提供了理论支持。基于该发现，课题组目前与中国科学院上海药物所柳红教授合作，推动具有自主产权的新型CCR5拮抗剂赛拉维诺治疗多发性硬化的IND工作。[9]

3. 施福东/王拥军教授团队在Sci Transl Med 2021发表研究成果，找到了脑出血后发生神经炎症的“元凶”甲酰肽受体1（FPR1）。根据这个发现，研究团队通过基于多组学大数据的药物靶标研发新模式，设计出能够阻断甲酰肽受体1的FPR1新型拮抗剂T-0080。临床前模型显示，T-0080可以减轻脑出血后的神经炎症和脑水肿。通过与圣地亚哥圣石和北京百放等药企合作， 施福东/王拥军教授团队已经推动了T-0080小分子的活性、稳定性、生化特性等成药性的改进，为探索用于治疗急性脑损伤的临床试验药物铺平道路。 [2]

4. 施福东、刘强、金薇娜等在Nat Neuroscience 2021上发表研究成果，发现免疫细胞加速正常人脑衰老，这项研究利用经典手段，即正常人脑组织结合新型高通量手段，揭示了免疫与脑衰老的关系。国际著名衰老研究专家， Weizmann科学院的Valery Krizhanovsky教授在《自然-神经科学》上以“认知能力的自然杀手（Natural killers of cognition）”为题撰写专题评述，认为该研究为“神经发生区域微环境的衰老相关改变带来了新的深刻见解”。 [10]

5. 施福东团队相继在Lancet RHWP 2020-2022发表四篇文章，报道中国每年至少2.75万人罹患包括多发性硬化症、视神经脊髓炎谱系疾病、急性播散性脑脊髓炎、重症肌无力、吉兰-巴雷综合征等五种神经免疫疾病，平均每天75人，这一研究成果填补全球流行病学版图的空白，为我国制定相应医保政策提供基础。 [3] 

6. 施福东教授团队2020年在Circulation Research上发表研究成果，发现tPA通过作用于表达annexin A2的免疫细胞，作用于这些细胞的转录组基因表达，导致外周免疫细胞迅速活化，进而加重血脑屏障破坏，促进溶栓后的出血转化。如果通过CCL2抑制剂Bindarit抑制中性粒细胞或鞘磷脂-1-磷酸受体（S1PR）调节剂抑制外周淋巴细胞迁移，可以显著降低脑栓塞后溶栓的出血风险，并改善神经功能恢复。该研究成果证实通过精准免疫干预有可能降低缺血性脑卒中接受溶栓治疗的出血转化风险，为解决这一临床难题提供了新的治疗策略。 [4]

7. 施福东教授团队基于NMOSD发病机制的探索，开展靶向IL-6R的药物托珠单抗与硫唑嘌呤比较治疗NMOSD的头对头对比性临床研究(TANGO试验)。TANGO试验是一个研究者自主设计、自筹经费、独立于任何制药公司、全球首个头对头对比性的随机对照研究，论文第一作者张超医生在合作医院之间数次往复监察、协调，保证临床试验的高质量和多中心试验的一致性。TANGO试验为NMOSD患者提供了科学系统地预防疾病复发的全新理念，为该疾病的治疗提供了高级(I级)循证医学证据，是我国神经免疫领域合作的结晶，展现了我国在全球神经免疫领域中的临床研究水平。[5]

8. 施福东教授课题组在Lancet、Nature等子刊发表综述，系统、全面地阐述了全脑炎症会不断影响卒中后病变的发展，影响患者的长期神经功能，并提出调控全脑炎症的发生、发展机制或可作为一种潜在的卒中治疗策略；系统比较了多发性硬化症和脑卒中炎症的触发机制、发展时程、作用和转归方面的差异，全面总结了脑卒中免疫干预现状、有待解决的问题和未来走向；阐明了器官特定的微环境导致器官特异性免疫的机理。 [6]

9. 施福东教授课题组在Immunity上发表研究成果，发现脑缺血时抑制免疫功能的机制。本研究启示未来进一步探索卒中免疫抑制发生的关键神经和分子信号机制，寻求可能的靶点抑制卒中后免疫抑制，对于预防和治疗卒中后感染，改善患者预后，减少卒中后感染相关的死亡风险将有重大科学和临床意义。 [7]

10.施福东团队在Nature Neuroscience上发表研究成果，报道了以自然杀伤细胞为代表的炎症细胞可在脑内持续存在，脑室下区神经干细胞通过细胞间膜转运的方式输送关键因子如可溶性白介素15至免疫细胞，以维持其活性并影响其功能。本研究揭示了脑损伤后神经修复缺陷的机制，对于理解神经疾病如多发性硬化，脑卒中和其他神经系统疾病的病理进程有着重要的理论意义。同时，也为寻找克服神经修复缺陷的手段奠定了基础。 [8]

获奖情况

• 2014年 中国侨界（创新人才）贡献奖
• 2014年 天津市科学技术奖“中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病的免疫学、诊断和治疗研究”，科技进步公益类二等奖，第一完成人
• 2015年 首届“中国卒中创新研究奖”
• 2017年 中国杰出神经内科医师
• 2017年 中国卒中奖
• 2018年 天津市科学技术奖“脑卒中的免疫学研究”，自然科学奖一等奖，第一完成人
• 2021年 北京市战略科学家
• 2023年 北京市科学技术奖“脑和脊髓影像学标志物体系构建及在神经免疫疾病的应用推广”，科学技术进步奖一等奖，第二完成人

学术任职

• 2013 年 中华医学会神经病学分会委员会常务委员
• 2014-2021年 天津神经病学分会主任委员
• 2015年 泛亚多发性硬化治疗和研究（PACTRIMS）核心决策委员会委员及2018-2020学术委员会主席
• 2016年 天津市卒中学会理事长
• 2020年 中华医学会神经病学分会神经免疫学组组长
• 2022年 中国免疫学会神经神经免疫学组主任委员
• 2023年 中国卒中协会常务理事，卒中免疫组组长
• 2023年 European Charcot Foundation Board Member

擅长领域

精通神经免疫性疾病，包括多发性硬化症、视神经脊髓炎、自身免疫性脑炎、重症肌无力、吉兰-巴雷综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病等神经免疫性疾病的诊断和治疗。

参考资料

• [1] 中国团队自主研发神经免疫病诊断技术  ．新华网[引用日期2023-07-25]
• [2] 中国科学家揪出脑出血后神经炎症“元凶”！有望开发新药物   ．腾讯网[引用日期2021-08-04]
• [3] 平均每天75人！天坛医院发布首个中国神经免疫疾病发病率地图   ．搜狐[引用日期2021-11-10]
• [4] 施福东课题组Circulation Research揭示脑卒中病人tPA溶栓后出血转化的机制和干预策略   ．搜狐[引用日期2020-10-20]
• [5] Lancet Neurol：施福东教授团队牵头的多中心临床试验结果公布，证实靶向IL-6R治疗NMOSD的有效性   ．医脉通[引用日期2020-04-23]
• [6]【医前沿】施福东教授在Lancet、Nature对神经免疫领域的系统揭示   ．搜狐[引用日期2019-07-25]
• [7] CSA&TISC 2022丨打破卒中后免疫抑制领域无进展局面，施福东教授团队计划今年开展两项临床研…   ．澎湃新闻[引用日期2022-08-09]
• [8] 总医院施福东、刘强神经免疫团队《Nature Neuroscience》揭示脑损伤后内源性修复缺陷的机制   ．生物谷[引用日期2016-01-21]
• [9]《Cell》报道神经免疫疾病多发性硬化的新机制   ．国家神经系统疾病临床医学研究中心[引用日期2022-06-15]
• [10] 施福东教授、金薇娜教授团队发现免疫细胞加速正常人脑衰老   ．国家神经系统疾病临床医学研究中心[引用日期2020-11-30]